Антагонисты кальция(блокаторы кальциевых каналов). Механизм действие и классификация. Показание, противопоказание и побочные эффекты.

Антагонисты кальция обладают широким спектром фармакологического действия. Они оказывают антигипертензивное, антиангинальное, антиишемическое, антиаритмическое, антиатерогенное, цитопротекторное и другие действия. Для более полного понимания действия антагонистов кальция следует рассмотреть физиологическую роль ионов кальция.

Роль ионов кальция

Ионы кальция играют важную роль в регулировании сердечной деятельности. Они проникают во внутреннее пространство кардиомиоцита и выходят из него в межклеточное пространство с помощью так называемых ионных насосов. В результате поступления ионов кальция в цитоплазму кардиомиоцита происходит его сокращение, а в результате их выхода из данной клетки — его расслабление (растяжение). Особого внимания заслуживают механизмы проникновения ионов кальция через сарколемму внутрь кардиомиоцита.

Кальциевый ионный поток играет важную роль в поддержании продолжительности изменения потенциала действия, в генерации активности водителя ритма, в стимулировании сокращений волокон гладких мышц, т. е. в обеспечении положительного инотропного эффекта, а также положительного хронотропного влияния на миокард и генез экстрасистолий.

На мембранах кардиомиоцитов, клеток гладких мышц и эндотелиальных клеток сосудистой стенки расположены потенциалзависимые каналы L-, Т- и R-типов. Основное количество внеклеточных ионов кальция проникает через мембраны кардиомиоцитов и клеток гладких мышц по специализированным кальциевым каналам (натрий-кальциевому, калий-кальциевому, калий-магниевому насосам), которые активируются вследствие частичной деполяризации клеточных мембран, т. е. во время изменения потенциала действия. Поэтому эти кальциевые каналы относятся к группе потенциалзависимых.

История открытия

Одной из важнейших групп современных антигипертензивных препаратов являются — антагонисты кальция, которые отмечают свое 52-летие в кардиологической клинике. В 1961 году в лабораториях немецкой фирмы «Кнолль» был создан верапамил — родоначальник этой оказавшейся необычайно перспективной группы вазоактивных препаратов. Верапамил был производным широко распространенного папаверина и показал себя не только вазодилататором, но и активным кардиотропным средством. Первоначально верапамил относили к числу бета-адреноблокаторов. Но к концу 60-х годов блестящие работы A.Fleckenstein’a раскрыли механизм действия верапамила, выяснили, что он подавляет трансмембранный ток кальция. А.Флекенштейн предложил для верапамила и родственных ему по механизму действия медикаментов название «антагонисты кальция».

В последующем обсуждались другие термины, отражающие механизм действия антагонистов кальция: «блокаторы кальциевых каналов», «блокаторы медленных каналов», «антагонисты функции кальциевых каналов», «блокаторы кальциевого входа», «модуляторы кальциевых каналов». Но ни одно из этих обозначений не было безупречным, не соответствовало в полной мере разным сторонам вмешательства синтетических антагонистов кальция в распределение потоков ионов кальция. Конечно, эти фармакологические средства не противодействуют кальцию как таковому — название «антагонисты» условно. Но они и не блокируют каналы, а только уменьшают длительность и частоту открытия этих каналов. К тому же их действие не ограничивается снижением поступления кальция в клетку, но влияет также на внутриклеточные перемещения ионов кальция, их выход из мобильных внутриклеточных депо. Действие антагонистов кальция всегда однонаправленное, а не модулирующее. Поэтому изначальное название — антагонисты кальция (АК) — при всей его условности — было в 1987 году подтверждено ВОЗ.

В 1969 г. был синтезирован нифедипин, а в 1971 г. дилтиазем. Вновь введенные в клиническую практику медикаменты стали именовать препаратами  — прототипами или антагонистами кальция I поколения. С 1963 года антагонисты кальция (верапамил) применяют в клиниках как коронаролитические препараты при ИБС, с 1965 года — в качестве новой группы антиаритмиков, с 1969 года — для лечения артериальной гипертонии. Такое использование АК было продиктовано их способностью вызывать релаксацию гладких мыщц сосудистой стенки, расширять резистивные артерии и артериолы, в том числе — коронарного и церебрального русла, практически не влияя на тонус вен. Верапамил и дилтиазем уменьшают сократимость миокарда и потребление им кислорода, а также снижают автоматизм сердца и проводимость (подавляют наджелудочковые аритмии, угнетают активность синусового узла). Нифедипин меньше влияет на сократимость миокарда и проводящую систему сердца, применяется при артериальных гипертензиях и периферических сосудистых спазмах (синдром Рейно). Антигипертензивным действием обладают также верапамил и дилтиазем. Дилтиазем по своему действию занимает как бы промежуточную позицию между верапамилом и нифедипином, отчасти обладая свойствами и того, и другого. Ни один другой класс антигипертензивных препаратов не включает представителей со столь разнообразными фармакологическими и лечебными особенностями, как антагонисты кальция.

Механизм действия

Основным механизмом гипотензивного действия антагонистов кальция является блокирование поступления ионов кальция в клетку через медленные кальциевые каналы L-типа клеточных мембран. Это приводит к ряду эффектов, что и обусловливает периферическую и коронарную вазодилатацию и снижение системного артериального давления:

  • с одной стороны, снижение чувствительности клеток к действию вазоконстрикторных агентов, натрийзадерживающих факторов, факторов роста, снижение секреции их самих (ренина, альдостерона, вазопрессина, эндотелина-I);
  • с другой — повышение интенсивности образования мощных вазодилатирующих, натрийуретических и антиагрегантных факторов (оксида азота (II) и простациклина).

Указанные эффекты антагонистов кальция, а также их антиагрегационные и антиоксидантные свойства лежат в основе антиангинального (антиишемического) действия, а также положительного влияния этих препаратов на функцию почек и мозга. Антагонистам кальция из подгруппы фенилалкиламинов и бензотиазепинов присуще антиаритмическое действие, обусловленное блокированием медленных кальциевых каналов и поступления ионов кальция в кардиомиоциты, а также в клетки синусно-предсердного и атриовентрикулярного узлов.

Классификация

Производные дигидропиридина:

  • I поколения: нифедипин, никардипин.
  • II поколения: нифедипин SR/GITS, фелодипин ER, никардипин SR.
  • IIБ поколения: бенидипин, исрадипин, манидипин, нилвадипин, нимоди-пин, нисолдипин, нитрендипин.
  • III поколения: амлодипин, лацидипин, лерканидипин.

Производные бензотиазепина:

  • I поколения: дилтиазем.
  • IIA поколения: дилтиазем SR.

Производные фенилалкиламина

  • I поколения: верапамил.
  • IIA поколения: верапамил SR.
  • IIБ поколения: галопамил.

Производные фенилалкиламина/бензимидазолилов:

  • мибефрадил.

Показание к назначению:

  • ИБС (предотвращение приступов стенокардии напряжения и покоя; лечение вазоспастической формы стенокардии — Принцметала, вариантной);
  • поражение сосудов головного мозга;
  • гипертрофическая кардиомиопатия (поскольку кальций выполняет функцию фактора роста);
  • предотвращение холодового бронхоспазма.

Антагонисты кальция особенно показаны больным с вазоспастической стенокардией и эпизодами безболевой ишемии.

Побочные действия:

  • артериальная гипотензия
  • головная боль
  • тахикардия как результат активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию (фенигидин)
  • брадикардия (верапамил)
  • нарушение атриовентрикулярной проводимости (верапамил, дилтиазем)
  • пастозность лодыжек (тибиальные отеки)
  • что чаще всего обусловлено приемом фенигидина
  • снижение сократительной способности миокарда с возможным развитием одышки или сердечной астмы (как результат отрицательного инотропного действия верапамила, дилтиазема, очень редко — фенигидина).

Одним из недостаточно разработанных на сегодняшний день аспектов применения антагонистов кальция является их влияние не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни больного, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у пациентов со стенокардией.

Яндекс.Метрика